Feed the brain: tradurre i bisogni dei neonati prematuri per nutrirli correttamente

Davide Contini: Sono professore associato di Ingegneria Fisica al Politecnico di Milano. La nostra attività di ricerca si concentra sullo studio dell’interazione della luce con i mezzi altamente disordinati, come i tessuti biologici. Affrontiamo il problema da ogni punto di vista: dalla fisica di base — ovvero la descrizione di come la luce si propaga all'interno di questi modelli di materiali tra cui rientra, ad esempio, anche la nebbia, che come un tessuto biologico è un mezzo altamente diffondente e segue determinate leggi fisiche — fino alle applicazioni pratiche. Ho iniziato a lavorare su queste tematiche nel 2004, durante la mia tesi di laurea, quindi sono ormai più di vent'anni.

Dal punto di vista ingegneristico realizziamo strumentazioni che permettono di indagare il tessuto biologico ed estrarre informazioni direttamente legate alla sua fisiologia. In particolar modo noi ci concentriamo su due aspetti: come il tessuto è ossigenato, quindi che quantità di ossigeno riceve, e come il tessuto è perfuso, ovvero da quanto sangue è attraversato. Potremmo infatti avere un sangue perfettamente ossigenato che però non raggiunge tutte le aree a causa di una scarsa perfusione, generando una mancanza di ossigeno laddove è necessario.

Questi due aspetti possono essere studiati in modo del tutto non invasivo, senza arrecare danni o dover effettuare prelievi. Ciò consente un monitoraggio continuativo, 24 ore su 24, particolarmente prezioso per una popolazione fragile come quella dei neonati prematuri. Per questi piccoli, che possono arrivare a pesare meno di un chilogrammo in casi estremi, anche il prelievo ripetuto di pochi millilitri di sangue per le analisi tradizionali può rappresentare un problema. 

Caterina Amendola: Io sono ricercatrice nel gruppo di ricerca del professor Contini. Mi sono laureata al Politecnico nel 2018 in Ingegneria Fisica e ho poi proseguito con il dottorato. Sebbene la mia tesi di laurea riguardasse altri argomenti, come imaging a contrasto di fase con raggi X di tessuti biologici utilizzando la luce di sincrotrone, mi è sempre interessato l'ambito applicativo in campo medico.

Io avevo già lavorato con i neonati prematuri insieme a Davide alla Clinica Mangiagalli; poi abbiamo lavorato anche su applicazioni che riguardavano il cervello, come la mappatura funzionale; e sul muscolo invece, sia negli atleti sia negli anziani, per valutarne l’ossigenazione e il metabolismo muscolare. Da quando ho iniziato, il mio lavoro ha spaziato dallo sviluppo della strumentazione ai modelli di analisi del dato per ottenere risultati altamente accurati, fino alle applicazioni cliniche e di laboratorio.

CA: Spiegato in modo semplice, l'obiettivo del progetto è trovare il modo di personalizzare il più possibile la cura del neonato prematuro, affinché riceva il sostentamento e il nutrimento necessario, nel momento più opportuno, affinché possa crescere nel modo migliore possibile

DC: Come gruppo di ricerca — il cui responsabile è il professor Alessandro Torricelli — abbiamo iniziato a lavorare sui bambini prematuri più di dodici anni fa. Eravamo coordinatori del progetto europeo BabyLux, nell'ambito del quale avevamo già sviluppato strumentazioni in grado di effettuare misurazioni direttamente nella terapia intensiva neonatale. Da allora è attiva una collaborazione con il Policlinico di Milano e la Clinica Mangiagalli, che continua tutt'oggi attraverso un Joint Lab tra Politecnico e Policlinico. 

Avendo acquisito questa esperienza, i colleghi di Padova – coordinati dalla prof.ssa Sabrina Brigadoi - che hanno proposto questa ricerca - ci hanno contattati per seguire la parte di sviluppo strumentale. Il consorzio europeo è composto da 11 partner e copre tutti gli aspetti del problema, dalla neonatologia alla tecnologia.

Ricerche di frontiera di questo tipo, specialmente in ambito medico, devono necessariamente essere multidisciplinari: non è più pensabile che vengano condotte solo da medici o solo da ingegneri, occorre unire le forze. Mentre all'estero la convivenza di matematici, fisici, ingegneri e medici all'interno dei dipartimenti di neuroscienze è la norma, in Italia è un processo più complesso. Come Politecnico ci siamo mossi in questa direzione proprio creando i Joint Lab, dove i ricercatori condividono gli stessi spazi fisici, favorendo lo scambio continuo di informazioni e conoscenze. 

DC: Noi in particolare stiamo realizzando lo strumento che esegue le misurazioni di ossigenazione e perfusione cerebrale sul neonato. Il neonato prematuro si trova in un ambiente che non era previsto incontrasse così presto, di conseguenza il suo sviluppo non è completo. C'è un'immediata problematica polmonare perché i polmoni non sono ancora pronti a respirare l'aria, e questo può riflettersi a livello cerebrale con carenze di ossigeno e perfusione. Negli ultimi dieci anni, nei paesi industrializzati, il tasso di sopravvivenza dei bambini prematuri è aumentato drasticamente grazie all'eccellente lavoro dei medici e all'efficacia dei nuovi protocolli. 

DC: Il vero problema adesso è far sì che le conseguenze che questi bambini possono avere in età adulta siano ridotte al minimo. Quindi non bisogna solo garantirne la sopravvivenza, ma garantire anche il fatto che non ci siano danni cerebrali. La ricerca moderna si sta concentrando su questo.

A Padova hanno predisposto un programma di studi molto ambizioso: si tratta di un progetto EIC Pathfinder (programma di finanziamento di ricerche ad alto rischio e alto potenziale), che mira a modificare il protocollo di alimentazione di questi neonati. Perché non solo si deve garantire che arrivi l'ossigeno al cervello, ma si deve anche garantire che arrivino tutti i nutrienti quando servono e nella quantità che serve. Attualmente i protocolli di alimentazione sono molto standardizzati e si basano, ad esempio, sul peso del bambino, senza un controllo attivo in tempo reale che segnali se a livello cerebrale qualcosa stia cambiando (ad esempio a causa di variazioni glicemiche).

DC: Un protocollo standard può funzionare perfettamente per un neonato ma non essere ottimale per un altro. Noi stiamo cercando di ampliarne la portata per prevenire quei problemi neurologici che possono insorgere durante il percorso di cura.

L'idea del progetto è introdurre un controllo attivo e continuo: il monitoraggio cerebrale di ossigenazione e perfusione si unisce a quello costante della glicemia e altri metaboliti — gestito tramite una strumentazione minimamente invasiva sviluppata da un altro partner — e i dati confluiscono in un Digital Twin, un vero e proprio gemello digitale del neonato. Questo sistema simula le condizioni dello specifico neonato e ne prevede le necessità alimentari in anticipo. In questo modo si dà un feedback al medico che, prima che la crisi avvenga, può intervenire fornendo e modulando l'alimentazione del bambino.

Al momento, non ci sono strumenti così completi come quello che viene proposto in questo progetto. Sfruttando queste tecniche non invasive e macchinari non ingombranti che possono restare accanto alla culla senza spostare il bambino, i medici avranno gli strumenti per identificare tempestivamente ogni evento avverso.

CA: Utilizziamo la luce nel vicino infrarosso, in una finestra spettrale compresa tra i 650 e gli 850 nanometri. Lo strumento impiega due tecniche principali: una per monitorare l'ossigenazione del sangue e una per la perfusione, quindi il flusso del sangue. La combinazione di questi dati ci permette di valutare il metabolismo ossidativo, ovvero la rapidità con cui l'ossigeno viene estratto dal sangue del cervello.

Per quanto riguarda l'ossigenazione usiamo dei laser impulsati con degli impulsi di circa 100-150 picosecondi. La luce si diffonde nel tessuto arrivando al cervello. I due fenomeni principali che avvengono per l’interazione della luce, in questo range spettrale, ed i tessuti biologici, sono l'assorbimento e lo scattering. L'assorbimento è legato al tipo di costituenti, chiamati cromofori, che ci sono all'interno del tessuto, e lo scattering invece modifica il percorso che la luce compie all’interno del tessuto e le permette di fuoriuscire dallo stesso permettendoci di rilevare la luce che ha raggiunto la corteccia cerebrale. Studiando la forma dell'impulso riemesso dal tessuto possiamo stimare i parametri di assorbimento e diffusione. In questo specifico range spettrale, i due cromofori principali che assorbono i fotoni sono l'emoglobina ossigenata e l'emoglobina deossigenata. Poiché hanno spettri di assorbimento differenti, l'utilizzo di lunghezze d'onda diverse ci permette di misurarne la concentrazione e calcolare la saturazione, ossia la percentuale di emoglobina ossigenata presente nel tessuto. Per fare questo, lo strumento impiega due laser impulsati, detector a singolo fotone e schede elettroniche per ricostruire la forma dell'impulso. Tutto il percorso della luce avviene attraverso fibre ottiche, sia dal laser alla sonda sia dalla sonda ai rilevatori.

Per valutare la perfusione utilizziamo invece una tecnica chiamata DCS (Diffuse Correlation Spectroscopy). In questo caso impieghiamo laser in continua ad alta coerenza e sfruttiamo la coerenza della luce laser.

DC: Sì, siamo i responsabili del gruppo di lavoro che sviluppa lo strumento. All'interno di questo gruppo collaborano diverse realtà, sia accademiche sia aziendali. Pionirs srl, una spin-off del Politecnico, ICFO (Istituto di Scienze Fotoniche di Barcellona) e University College London hanno realizzato i diversi moduli. Il Politecnico si è occupato del coordinamento di tali attività e dell'integrazione finale. A questo progetto partecipa anche Dave srl, azienda specializzata in sistemi medicali. Quest'ultima ha gestito l'interfaccia software tra lo strumento e il personale medico, rendendola estremamente intuitiva.

Quando si progetta per l'attività clinica, l'aspetto ingegneristico dell'interfaccia è fondamentale. Sebbene lo strumento sia attualmente in fase di validazione e non venga ancora usato per le diagnosi, opererà in un ambiente ad altissima pressione come la terapia intensiva. Non possiamo pensare che un medico o un infermiere debbano gestire cinquanta finestre software diverse come facciamo in laboratorio. Lo strumento deve funzionare in modo quasi automatico e non deve intralciare la routine clinica, altrimenti risulterebbe inutilizzabile nella pratica, nonostante la bontà della tecnologia.

CA: Il progetto è partito nel 2023 ed è un grande traguardo essere riusciti a mettere d'accordo così tante competenze diverse (ingegneristiche, fisiche, mediche, psicologiche e infermieristiche) fin dalle prime fasi di discussione, arrivando a definire insieme anche i minimi dettagli pratici. Lo strumento è stato completato e ora dobbiamo avviare i protocolli clinici, che si svolgeranno in due strutture: l'Azienda Ospedaliera di Padova e l'ospedale dell’University College Cork, in Irlanda.

Attualmente siamo in attesa delle autorizzazioni regolatorie. Se l'iter procederà regolarmente, contiamo di portare lo strumento in clinica e acquisire i primi dati entro la fine dell'estate. Questa fase del progetto non prevede ancora un trial clinico completo, ma la raccolta di dati preliminari funzionali all'ottenimento di futuri finanziamenti per i trial clinici veri e propri.

DC: Avendo sviluppato lo strumento seguendo le norme di buona tecnica, ne conosciamo le performance in condizioni di laboratorio controllate. Tuttavia, l'applicazione sul campo è diversa. Grazie all'esperienza passata — Caterina stessa ha trascorso molte notti in terapia intensiva neonatale a Milano — abbiamo cercato di prevedere e risolvere in anticipo le criticità note.

Quello che siamo curiosi di vedere è se si presenteranno altri problemi e soprattutto quanto efficaci saranno state le soluzioni che abbiamo messo in atto. Essendo uno studio osservazionale, l'idea è di monitorare i neonati sull'arco di giornate intere e di correlare poi a posteriori i dati che otteniamo con i dati che vengono raccolti nella pratica clinica, per verificare se ci sono caratteristiche nei nostri tracciati che possano in qualche modo essere utili per prevenire determinati tipi di criticità.

Ci sarà poi una fase molto lunga di analisi del dato che avviene su una piccola popolazione, ma l'idea è di raccogliere tanti dati su questi pochi bambini per poi verificare e migliorare i modelli che simulano la fisiologia del bambino per prevedere l'andamento dei parametri fisiologici.

Al termine di questo racconto molto interessante, l’impressione è che l’orizzonte tracciato da questa ricerca ridefinisca il concetto stesso di cura tecnologica, dimostrando come la fisica di frontiera possa adattarsi alle necessità della vita nel suo momento più vulnerabile. In attesa dei dati che arriveranno dai reparti di Padova e Cork alla fine dell'estate, la strada verso una medicina personalizzata, capace di proteggere il futuro e lo sviluppo neurologico dei bambini più fragili, appare oggi decisamente più vicina.